摘要：白癜风是一种色素缺失性疾病,其确切病因至今尚不清楚。近年来不断有与白癜风相关的新的基因的报道,认为白癜风是一种多基因遗传的疾病,综述白癜风相关基因,为进一步研究白癜风的病因提供一个思路。
关键词：基因;白癜风
白癜风是由于表皮黑素细胞缺失引起的色素缺失性皮肤病,据Njoo等[1]统计白癜风在世界人群中的发病率为015%左右,且无人种和性别差异。白癜风的确切病因目前尚不清楚,可能包括遗传、自身免疫、神经因素、毒性代谢产物和缺乏黑素细胞生长因子等。虽然没有关于白癜风明确的遗传方式的报道,但家族聚集性和连锁不平衡的研究提示了遗传因素在白癜风病因中的作用,且认为白癜风是一种多基因遗传。目前研究发现白癜风与一些基因突变或表达异常有关,与白癜风易患性有关的基因包括黑素生物合成的重要基因、与氧化压力有关的基因和调节自身免疫的基因。
一、与黑素生物合成相关的基因
白癜风的发病与黑素生物合成有着密切的关系。黑素生物合成受两个基因家族的调控:酪氨酸酶基因家族,Pmel17基因家族。有研究表明酪氨酸酶基因家族调节黑素合成是在黑素生物合成途径的近端步骤,而Pmel17基因家族是在黑素生物合成途径的远端步骤[2]。
(一)酪氨酸酶基因家族:黑素的产生过程是一个复杂的生物化学过程,而黑素的前体多巴来源于酪氨酸,经酪氨酸酶(tyrosinase,Tyr)作用下氧化而成,因此Tyr的活性改变与白癜风发病有密切的关系。酪氨酸酶基因家族包括:酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)基因、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)基因,他们调节着真黑素的合成和转变。
1.酪氨酸酶基因家族:酪氨酸酶是一个含铜的氧化还原酶,是酪氨酸转变为黑素的催化剂,Tyr在黑素合成过程中起到非常关键的限速酶作用。Tyr催化L-酪氨酸最终生成黑素,因此将编码该酶的基因称为mel(melanin)基因,人类Tyr基因包含5个外显子,在染色体上位于11q142q21区,长约50kb[3]。Tyr基因控制黑素合成的过程,Tyr基因表达生成Tyr,Tyr催化酪氨酸产生多巴胺的羟化作用和多巴胺到多巴醌的氧化作用这两个基本反应,从而控制黑素的合成。Manga等[4]在对Tyr基因突变的研究中发现酪氨酸酶基因家族有几个明显的基因突变,这些基因产物在黑素合成的过程中各步起着不同的作用。TRP-1、2除了催化活性外还调节着Tyr的活性:TRP-1稳定Tyr,并降低Tyr的活性;相反,TRP-2通过稳定Tyr而增高其活性。
酪氨酸酶相关蛋白-1(tyrosinase2relatedpro2tein-1,TRP-1),又称gp75,是黑素细胞特异性基因的产物,与黑素生物合成[5]和阻止未成熟的黑素细胞死亡有关。TRP-1基因定位于染色体9p23[6]。Jimbow等[7]在分析人类TRP-1在黑素细胞存活中的生物学作用时,用Northern杂交发现白癜风黑素细胞TRP-1mRNA表达量下降,但异源双链核酸分子分析和用限制性酶分析证实的C-端突变未发现异常,认为白癜风黑素细胞的早期死亡与TRP-1的合成与表达异常有关。Sarangarajan等[5]研究发现两个TRP-1等位基因的突变均能降低黑素细胞增殖率,而这种黑素细胞增殖率的降低与细胞坏死和凋亡无关。电子显微镜分析两种TRP-1等位基因的突变均影响黑素体的成熟,而对超微结构无影响,这说明TRP-1的突变只影响细胞器内Tyr的活性。
酪氨酸酶相关蛋白-2(tyrosinase2relatedpro2tein-2,TRP-2)又称多巴色素互变异构酶,是一种胞质抗原,与白癜风的病理机制有关。TRP-2基因定位于人类染色体13q32.1[7]。人类的TRP-2基因增强子包含一个顺式调节元件(-447至-416),其末端为多巴色素互变异构酶末梢增强子1(DDE1)。DDE1在培养的黑素瘤细胞中作为增强子起作用,其核心元件包括一个可能的包含大量活动性基团范围的转录因子结合位点。DDE1表现为复合的增强子,可能与人类TRP-2基因黑素细胞特异性转录有关[8]。
2.调节酪氨酸酶基因家族蛋白的相关基因:有研究证实,黑素细胞特异性酪氨酸酶基因家族蛋白受小眼相关转录因子(microphthalmia2associatedtranscriptionfactor,MITF)调节。目前研究发现当黑素细胞从胚胎时的起源到移至特异的部位、在专门的细胞器里合成黑素、将黑素颗粒传递给邻近细胞过程中许多特异的基因产物陆续地在黑素细胞周围生成和被利用。在这一黑素生成的过程中,一个编码基因的突变将会导致色素缺失。MITF基因在胚胎早期色素系统的形成中起着调节的作用,而前癌基因C2KIT在随后的成黑素细胞的生存和迁移中起了重要作用[9]。
MITF基因是螺旋环螺旋锌指基序,编码位于人类染色体3p122p14.1MITF基因位点,通过相连的DNA序
