起止时间：2006年6月----2008年6月
治疗乙肝、艾滋病新药恩曲他滨的研究开发
可行性研究报告
立项背景和意义
恩曲他滨研究源头来自于美国Gilead Science公司研制的新型核苷类逆转录酶抑制剂—Emtriva。Emtriva由Gilead 公司1996年从Emory大学引进，并于2003年7月首次获准在美国上市，用于与其他抗逆转录酶药物联合治疗艾滋病毒感染患者。通过大量研究，本单位发现Emtriva不仅对艾滋病毒（H1V）有抑制作用，而且对乙肝病毒（HBV）有非常好的抗病毒活性。为此，我们做了相关研究，向国家药品食品监督管理申报了新药，计划将恩曲他滨开发成为治疗乙肝的国家一类新药和治疗艾滋病的国家三类新药,现已经拿到了恩曲他滨的临床批件（附后）。
联合国年度报告显示，全世界艾滋病患者及病毒感染者已接近6000万。全世界每天新增约1.４万名艾滋病感染者中。2003年中国卫生部与联合国艾滋病中国专题组在此间联合发布的《中国艾滋病联合评估报告》称，目前中国艾滋病流行形势是：流行波及范围广，全国低流行与局部地区和特定人群中的高流行并存，疫情上升趋势明显；面临发病死亡高峰；疫情从具有高危行为的人群向一般人群扩散。目前世界上用于治疗艾滋病的药物主要有三类：进入抑制剂、逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。现在多采用鸡尾酒疗法，延缓了疾病进程。但长期用药产生的耐药突变、毒副反应、价格昂贵等因素制约其发展。目前中国的抗艾药物主要依靠进口和生产国外专利过期的仿制药。但是进口药物治疗患者每年大约需要花费3万元，高昂的费用让很多患者望而却步。适时引进国外新的抗艾滋病药物并实现其国产化，对于降低艾滋病患者用药费用，提高我国艾滋病的防治水平具有重要而深远的社会意义。
乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。据调查表明，目前我国人群中的乙肝表面抗原阳性率高达10.34%，也就是说，我国约有1.3亿人为乙肝病毒携带者，几乎占全世界HBSAg阳性总数的一半，他们中的四分之一最终可能发展成慢性肝炎、肝硬化或原发性肝癌。遗憾的是，目前临床应用的抗乙肝病毒的药物，均只能抑制病毒复制而无法将病毒从体内清除出去。慢性乙肝的治疗尚是世界性的难题。开展乙肝的研究进而申报新药有着非常重要的社会意义和巨大的经济价值。
国内外现状和发展趋势
慢性乙型肝炎的病原体是乙型肝炎病毒，病毒的持续存在与繁殖是慢性肝炎患者病情反复的重要原因。美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于治疗慢性乙肝的药物，截止到目前共有三种，即：α-干扰素、拉米夫定、阿地福韦。目前国内用于治疗乙肝的主要抗病毒药物为干扰素和拉米夫定，干扰素为首选药。目前世界公认的抗病毒药干扰素也只对少数病人可取得暂时的疗效，因此，病毒性肝炎有效药物的研究十分迫切。
目前世界上用于治疗艾滋病的药物主要有三类，包括进入抑制剂、逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。到2004年9月，共有26种药物和配方被美国FDA批准用于艾滋病感染者的临床治疗。虽然这些药物尚不能彻底治愈艾滋病，但它们对抑制人体内的艾滋病病毒、延长患者的生命有很好的疗效。 1987年第一个被美国FDA批准上市的治疗艾滋病的药物齐多夫定AZT就是核苷类HIV逆转录酶抑制剂。80年代首先开始使用单一的逆转录酶抑制剂治疗艾滋病患者，病毒复制得到了一定的抑制，但是几乎100％的服药者在治疗12周后出现病毒水平反弹。 自从1995年蛋白酶抑制剂引入临床后，迅速降低的血浆HIV病毒载量和突出的疗效，使人们对艾滋病的治疗加强了信心。目前，对于艾滋病的治疗只有将进入抑制剂、逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂三类联合使用才能取得较好疗效。
参考文献：
1 陶佩珍.抗艾滋病病毒药物研究进展.中国新药杂志,2002,11(11):842-846
2 瞿虹.艾滋病治疗药物及研究进展.天津药学,2003,15(4):57-59
3瞿瑶.核苷类药物抗肝炎病毒的态势.中西医结合肝病杂志,2002,12(4):193-195
4 韩慧,姚天爵.病毒性肝炎及其药物治疗.国外医学药学分册,1998,25(6):321-325
5 胡红丰，抗HIV-1药恩曲他滨（emtricitabine）世界临床药物，2003,24(12): 761
6 Drugs of the Future,1995,20(8):761
7 Drugs of the Future,2000,25(8):855
现有研究基础、特色和优势
（一）研究基础
目前，本单位已经获得了国家食品药品监督管理局批复恩曲他滨药物临床研究批件。已完成下列工作：
1、完成了恩曲他滨的实验室合成工艺研究。打通了恩曲他滨的合成工艺，对合成样品进行了结构确证，合成出了分析和制剂使用的合格原料；
2、完成了制备工艺的研究。对制剂处方进行了筛选，初步确定了制备工艺；
3、对原料和制剂进行了质量标准研究，按照国家规定的新药质量标准要求逐项进行了逐项研究，制定出了合理可行的质量标准草案和起草说明；
4、完成了原料和制剂稳定性试验。对药品进行稳定性试验，研究该药品的理化性质、保存条件、制剂剂型对保存条件是否适用，制定了可行的保存条件和有效期。
临床批件注明：1、如申请艾滋病毒（H1V）感染适应症，应进行以国外已上市同品种为参比制剂的生物等效性试验；2、如申请慢性乙型肝炎适应症，应按化学药品注册分类1.1类新药进行临床试验。
（二）主要特色和优势
1、合成工艺具有自主知识产权，可申报国家发明专利；
2、作为治疗乙肝国家一类新药，国内外均没有生产销售，具有独创性，市场潜力巨大；
3、无论治疗乙肝还是艾滋病，在国内均未有生产销售，获得新药证书后，可填补该药品国内空白；
4、已获得国家食品药品监督管理局下发的临床批件，大大降低了研发审评风险，产业化的成功率大大增加。
5、本项目申请抗艾滋病毒国家三类新药，国外已经上市，疗效确切，但是国内未见生产和销售的品种，没有临床试验方面的风险，并且治疗艾滋病药物属于国家重点支持的药物，无论研发、申报、生产、销售均有很多的优惠政策。例如审批和临床试验等方面国家均有绿色通道。
6、本品治疗艾滋病的药品已经在国外上市，疗效确切，作为治疗艾滋病药品可替代进口药品，大大降低患者医疗费用，具有很大的社会意义。
7、本单位有着一支高素质的人才队伍，既有科研经验丰富的老专家，又有年富力强的中青年专家，曾多次承担国家级、省部级课题。具有高级技术职称人数7人，其中正高4人。合成室主任毕业于沈阳药科大学，在科研单位和生产企业工作了20多年，具有丰富的化学合成经验。
四、应用或产业化前景、市场需求
（一）应用产业化前景
1、艾滋病的流行趋势及治疗药物
艾滋病是英语"AIDS"中文名称，AIDS是获得性免疫缺陷综合征的英文缩写。它是由于感染了人类免疫缺陷病毒（简称HIV）后引起的一种致死性传染病。HIV主要破坏人体的免疫系统，使机体逐渐丧失防卫能力而不能抵抗外界的各种病原体，因此极易感染一般健康人所不易患的感染性疾病和肿瘤，HIV抗体阳性者以数月至10余年后最终发展为典型患者，艾滋病患者出现临床表现后生存期一般为2年，经有效治疗可延长至数年，但目前的医疗水平，尚无根治办法，最终发展为死亡。艾滋病从发现至今还不到20年，但它在全球所引起的广泛流行，已使3000多万人受到感染，1000多万人失去了生命。目前，世界上每天有万余人新感染上艾滋病病毒。
联合国年度艾滋病报告显示，世界艾滋病危机正在加剧，联合国号召各国政府采取有效措施加强预防和治疗，阻止艾滋病的蔓延。报告分析说，全世界艾滋病患者正在继续增加，已经从2001年的3500万增加到2003年的3800万。2003年，近500万人成为新的HIV感染者，另有300万人死于艾滋病，超过了以前任何一年；另一方面，全世界每天新增约１．４万名艾滋病感染者中，约有一半是１５岁至２４岁的年轻人，还有约2000人则是１５岁以下的儿童。艾滋病蔓延已经严重影响到了人类的生存繁衍，日益成为一个世界性难题。
自1985年我国首次报告艾滋病病例以来，目前中国现有艾滋病病毒感染者约84万，其中，艾滋病病人约8万例。2003年，我国卫生部在世界卫生组织和联合国艾滋病规划署的技术支持下，进行了全国范围的艾滋病流行病学调查。结果显示中国艾滋病流行波及范围广，疫情上升趋势明显，已经面临发病死亡高峰——这是联合国艾滋病中国专题组和中国卫生部今天对中国艾滋病疫情作出的最新评估。有关专家认为，艾滋病已不仅仅是开放城市的“专利”，它在我国其它内陆省同样存在，并且正在蔓延，艾滋病实际感染者在中国大陆各省份正以增幅30％的速度递增，这标志着我国已进入艾滋病高速传播期和广泛流行期。我国艾滋病的传播途径以静脉注射吸毒感染、采血（血浆）途径感染和性接触途径感染为主。尽管成人总人口感染率不到0.1％，但疫情已经波及31个省、自治区、直辖市，艾滋病病例报告数呈明显上升趋势。中国卫生部与联合国艾滋病中国专题组在此间联合发布的《中国艾滋病联合评估报告》称，目前中国艾滋病流行形势是：流行波及范围广，全国低流行与局部地区和特定人群中的高流行并存，疫情上升趋势明显；面临发病死亡高峰；疫情从具有高危行为的人群向一般人群扩散。在河南、安徽等省的重点县乡村，自2001年以来，病人开始集中发病和死亡。
目前世界上用于治疗艾滋病的药物主要有三类，包括进入抑制剂、逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。到2004年9月，共有26种药物和配方被美国FDA批准用于艾滋病感染者的临床治疗。虽然这些药物尚不能彻底治愈艾滋病，但它们对抑制人体内的艾滋病病毒、延长患者的生命有很好的疗效。1996年，美籍华裔科学家何大一发明了“鸡尾酒疗法”，基本采用三药或三药以上联合用药（常用组合为1个蛋白酶抑制剂加2个逆转录酶抑制剂），确已降低了死亡率，延缓了艾滋病的进程。但长期用药产生的耐药突变、毒副反应、价格昂贵等因素促使各国科学家不断探索治疗艾滋病的新靶点、新药和新的治疗方案，以发展更有效的治疗措施。目前中国的抗艾药物主要依靠进口和生产国外专利过期的仿制药。但是进口药物治疗每年大约需要花费3万元，高昂的费用让很多患者望而却步。适时引进国外新的抗艾滋病药物并实现其国产化，对于降低艾滋病患者用药费用，提高我国艾滋病的防治水平具有重要而深远的社会意义。
2、乙肝的流行趋势及治疗药物
乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。我国和东南亚国家及热带非洲为高度流行区，儿童与新生儿感染极为常见。乙肝病毒主要是经血传播：如输入全血、血浆、血清或其它血制品，通过血源性注射传播。 胎源性传播：如孕妇带毒者通过产道对新生儿垂直传播；妊娠期发生肝炎的孕妇对胎儿的感染等。 医源性传播：如医疗器械被乙肝病毒污染后消毒不彻底或处理不当，可引起传播；用一个注射器对几个免疫对象预防注射时亦是医源性传播的途径之一；血透患者常是乙肝传播的对象。 性接触传播：近年国外报道对性乱交、同性恋和异性恋的观察肯定：乙型肝炎的性传播是传染性伙伴的重要途径，这种传播亦包括家庭夫妻间的传播。昆虫叮咬传播：在热带、亚热带的蚊虫以及各种吸血昆虫，可能对乙肝传播起一定作用。生活密切接触传播：与乙型肝炎患者或携带者长期密切接触，唾液、尿液、血液、胆汁及乳汁，均可污染器具、物品而传播乙型肝炎 。另据调查表明，目前我国人群中的乙肝表面抗原阳性率高达10.34%，也就是说，我国约有1.3亿人为乙肝病毒携带者，几乎占全世界HBSAg阳性总数的一半，他们中的四分之一最终可能发展成慢性肝炎、肝硬化或原发性肝癌。
（二）市场需求
该项研究以报批治疗乙肝国家一类新药和治疗艾滋病国家三类新药为目的，设计思路、研究内容和预期成果明确，项目完成后，如获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产批文，能够很快的投入生产，拥有无可限量的市场潜力，有着美好的应用前景和产业化前景。
根据联合国年度艾滋病报告和我国2003年度卫生部调查结果显示，我国艾滋病毒感染者约100万人，乙肝病毒携带者约1.3亿。我国实际现有乙肝患者约2800万人。按照临床应用规律和每天的用量，两个适应症用药周期均为48周（48*7=336天），每天一次，一次1粒，市场定价按照美国同类药品的1/20计价，约人民币3元一粒，则每人的周期治疗费用1008元。两适应症均按市场占有率0.1%计算，项目完工后2007年度艾滋病适应症批准后，预计上市销售额达1008万元；2008年度乙肝适应症批准后，预计年销售额可达2.8亿元。两适应症合计年销售额可达2.92亿元，年新增交税总额4380万元、年新增净利润2920万元、年新增产值35000万元。
五、研究内容与预期目标
1、总体目标
预期投资290万元。2008年获得项目的新药证书。
2、项目研究的主要内容
①恩曲他滨原料、制剂的小试工艺优化。试制数量：原料200克、制剂1000粒。
中试、大工艺的研究与优化试制数量：原料2000克、制剂10000粒；
②在质量标准草案的基础上，进一步研究恩曲他滨原料、制剂质量标准，建立产品生产的质量标准；
③恩曲他滨中试产品的原料、制剂稳定性研究；
④恩曲他滨制剂的临床研究（其中包括治疗艾滋病和乙肝两个分适应症的研究）。
3、技术、质量指标
项目完成时，恩曲他滨原料、制剂的质量符合国家药监局批准的药品质量标准，获得新药证书。
六、研究方案、技术路线、组织方式与课题分解
1、技术方案
恩曲他滨合成的工艺路线：
由于恩曲他滨具有光学异构体，且其光学异构体皆由拆分方法除去，因此在合成过程中手性杂质的控制是关键技术，从第三步合成开始就应对各中间体的比旋度进行检测，同时应建立高效液相分离方法。
本品的主要技术参数是恩曲他滨的手性纯度≥98.5﹪。
2、说明本项目推广应用计划和保障措施
本项目中试放大工艺成熟后，可以进一步实现产业化生产，从而满足临床中的应用。
该项目的最终成果界定为区的新药证书。在取得新药证书后，我们采取两种措施保障该成果的推广应用：一是新药证书转让，二是自筹资金建设生产企业，实现产业化。
3、组织方式与课题分解
①本项目的实施组织方式采用项目小组的形式。项目小组设组长1人，全面负责项目的计划及实施，副组长1人，协助组长完成相关工作，组员5人。
②课题分解
该项目的主要研究内容包括如下几方面：
恩曲他滨原料药及制剂的小试工艺优化、中试放大工艺的研究及优化；
在质量标准草案的基础上，进一步研究恩曲他滨原料、制剂质量标准，建立产品生产的质量标准；
恩曲他滨中试产品的原料、制剂稳定性研究；
恩曲他滨胶书的临床研究（其中包括治疗艾滋病和治疗乙肝两个分适应症的研究）。
七、年度计划内容
该项目在现有基础上2006年开始实施，预计2008年全部完成。分年度工作内容及经费投入情况见下表：
年度 主要工作内容 经费（单位：万元）
2006 原料及制剂的中试工艺研究、质量标准的建立、稳定性考察 90
2007 抗乙肝适应症的临床研究、稳定性考查研究 180
2008 抗乙肝适应症的新药申报、稳定性考查研究 20
八、主要研究人员和单位简况及具备的条件
1、主要研究人员简介：
项目组组长：
教授，男。为首承担山东省科学技术攻关项目《吸入性疫苗的研制》、山东省重大科技项目《麦特好多糖抗血栓活性以及制剂的研究开发》、山东省科学技术攻关项目《国家三类新药佐芬普利的研究》、山东省科技发展计划项目《参施清温口服液的研制》，具有丰富的项目运作经验。为首获得了山东省科技进步二等奖1项，省科技进步三等奖1项。先后公开发表论文20多篇。
技术负责人：
教授、硕士生导师、中国药学会山东分会理事、山东省药品审评委员会委员、山东省食品药品监督管理局新药审评专家咨询组成员，主持研究了省科技攻关项目等省科技项目4项，获得两个新药证书，一项国家发明专利，获得山东省科技进步三等奖2项。先后公开发表论文30多篇，并被美国CHEMICAL ABSTRACTS及英